一文读懂 黑色素瘤的（另行）辅助治疗

葡萄牙诊疗审计分析所的 van Zeijl 仅有期对阿兹海默的（原先）专门设计化疗来进行了系统会综述，撰文发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲地区每年有数万人死于阿兹海默，其发病所部仍逐年上涨，现有 IIa-c 期和 III 期病变的 5 年活所大多列 55～80% 和 40～78%，IV 期病变的 1 年活所部为 35～62%。对于 I-IIIb 期病变，疗程仍是化疗的基石，但无论如何优化术式，无论如何采用疗程都很难必要性降低活所部，必须借助专门设计化疗手段。

系统会基因表达化疗和病原体疗法已被属实有效，分析者检索了从 2000 年 1 年初到 2016 年 3 年初 I 到 III 期可截肢阿兹海默的系统会性 II/III 期诊疗飞行测试，以分析报告（原先）专门设计化疗对长期性阿兹海默的。

专门设计化疗

专门设计化疗的诊疗飞行测试主要集中都在转回淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年活所部 ≤ 50% 的 III 期术后的病变，大多诊疗飞行测试针对长期性 II 期病变或 IV 期病变。化疗模式以外化疗、病原体化疗、特异性、抗生素、抗病毒 CTLA-4 特异性、抗病毒 PD-1 特异性、BRAF 和 MEK 衍生物（详述布 1）。

布 1 阿兹海默系统会化疗的发展

1． 化疗

尽管化学反应所部仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转回性阿兹海默的标准化疗方案，中都位活为 5.6～11 年初。由于既往分析样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待必要性分析。

2． 病原体化疗

病原体疗法是通过作用于病变病原体系统会、增强病原体应答来对抗病毒肺癌，应用领域无疑较差。由于阿兹海默是病原体原性最强的肺癌之一，仅有数十年该应用领域分析广泛， 1995 年特异性 a（IFNa）被首肯用以专门设计化疗，2011 年开始病原体检查点衍生物慢慢兴起，这些病原体疗法有更高的化学反应所部、更长的无病活（PFS）和总活（OS）。

1) 特异性

IFNa 化疗中晚期阿兹海默的效果并未得到属实，FDA 首肯 IFNa 用以专门设计化疗是基于 1995 美国东南部协作组的一项随机折衷 飞行测试（RCT），该飞行测试辨识高剂量 IFNa 只能拉长无复发活（RFS）和 OS，但该分析的样本量比起较小（n = 280）且分析辨识药物致癌要强。最后的 RCTs 和其他分析都未能属实 IFNa 能拉长远期无转回活（DMFS）和 OS。

该药物存在争论的另一个诱因就是其轻微的致癌诱发作用轻微降低了病变的活密度。未来分析应致力于识别充分利用以 IFN 化疗的亚组许多人，以避开无获益许多人拒绝接受不必要的化疗。现有发现PEG（IFN-a-2b）似乎能拉长 IIb/III-N1 期和胃溃疡型病变的 RFS 和 DMFS。

表 1 正试图来进行或已启动的长期性阿兹海默专门设计化疗的 III 期诊疗飞行测试

1NCT01502696分期T(2-4)bN0M0样本量1200处理模式2年PEG IFN-a 2b折衷判读性分析起始站OS, RFS, QoL, 致癌圆锥形态R启动短时间20202NCT01274338分期

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理模式

1 年伊匹霉素

折衷1年高剂量整合IFN-a 2b起始站

OS, RFS, QoL, 致癌

圆锥形态

C

启动短时间

2018

3

NCT00636168

分期

III

样本量

951

处理模式

3 年伊匹霉素

折衷

CPA

起始站

OS, RFS, QoL, 致癌

圆锥形态

F

启动短时间

2015

4

NCT02506153

分期

III 或 IV

样本量

1378

处理模式

1 年帕母霉素

折衷

1 年高剂量整合 IFN-a 2b

起始站

OS, RFS, QoL, 致癌

圆锥形态

R

启动短时间

2020

5NCT02362594分期

III

样本量

900

处理模式

1 年帕母霉素

折衷

CPA

起始站

OS, RFS

圆锥形态

R

启动短时间

2023

6

NCT02388906

分期

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理模式

1 年伊匹霉素和CPA匹配纳武霉素

折衷

1 年纳武霉素和CPA匹配伊匹霉素

起始站

OS, RFS

圆锥形态

C

启动短时间

2019

7

NCT01667419

分期

III

样本量

475

处理模式

1 年威罗菲尼

折衷

CPA

起始站

OS, RFS, QoL, 兼容性

圆锥形态

C

启动短时间

2020

8

NCT01682083

分期

III

样本量

852

处理模式

1 年达拉菲尼或曲美替尼

折衷

CPA

起始站

OS, RFS, 兼容性

圆锥形态

C

启动短时间

2018

备注

R-雇用，C-关闭，F-启动，PEG-PEG化，IFN-特异性，

OS-总活，RFS-无复发活，QoL-活化疗

2) 抗生素

阿兹海默抗生素可作用于开放性的病原体化学反应以阻止转回。阿兹海默复合物质表达多种相异的系统会性抗病毒原，最平庸的抗生素是能构成所有系统会性抗病毒原供抗病毒原递呈复合物质（APC）识别并作用于充分的病原体应答。20世纪抗病毒原异质性和作用于的病原体诱发比起较弱，此时抗生素有可能更好地造就诱发作用。

利用自体复合物质激发的抗生素是类似于的个体化化疗，但制备这些抗生素耗时内都，这给同种则有抗生素的应用领域留下了维度。既往诊疗飞行测试辨识现有的同种则有抗生素的每况愈下，有些甚至有可能有害，而自体抗生素无疑较差，2014 年 Wilgenhof 等利用自体大脑皮质圆锥形复合物质（DC）化疗 III/IV 期术后病变，6.4 年中都位随访期紧接著有 1/3 病变无病活且超过 50% 的病变活。

3) 抗病毒 CTLA-4 特异性

复合物质致癌 T 复合物质系统会性抗病毒原 4（CTLA-4）是病原体检查点蛋白衍生物，CTLA-4 相辅相成 APC 能诱发 T 复合物质原先功能，进而削弱病变自身的病原体化学反应。伊匹霉素可以绕过 CTLA-4 诱发作用，促进 T 复合物质活化和裂解。诊疗医师需要警惕伊匹霉素的副诱发作用，最少用的不当化学反应以外头痛、高血压、遗传性系统会副化学反应（如脑垂体机能减退、甲圆锥形腺炎等）、白癜风、瘙痒症、咳嗽和重度疲累。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均辨识伊匹霉素突出降低 III-IV 期病变中都位 OS，28.5% 的病变疾病得到了控制。因此欧洲地区药品管理局（EMA）于 2011 年首肯伊匹霉素用以 III 和 IV 期不必截肢阿兹海默病变的化疗。现有有数项诊疗飞行测试仍在来进行，以分析相异剂量伊匹霉素针对相异分期病变的。

4) 抗病毒 PD-1 特异性

程序性死亡复合物-1（PD-1）与 CTLA-4 值得注意，也是复合物质表面但会的 T 复合物质共诱发蛋白。正常秘密组织中都 PD-1 与其配体 PD-L1 相辅相成后只能诱发过度的病原体应答，维持病原体耐受。阿兹海默复合物质表达 PD-L1 只能诱发 T 复合物质活化和裂解，抗病毒 PD-1 特异性只能绕过这一诱发作用。

相比伊匹霉素，抗病毒 PD-1 特异性的副诱发作用较少引发但致癌比较，主要的副诱发作用以外头痛、高血压、糖尿病甚至心绞痛、遗传性疾病、肾炎、肾原先功能减退以及咳嗽、瘙痒症等黏膜致癌化学反应。

2015 年 EMA 首肯抗病毒 PD-1 特异性纳武霉素和帕母霉素用以化疗不必截肢的 IIIc 和 IV 期阿兹海默，年初 FDA 首肯协同应用领域纳武霉素和伊匹霉素化疗中晚期阿兹海默。分析属实纳武霉素突出降低 BRAF 野生型病变的 OS 和 PFS，随后领域专家开展了数项系统会性诊疗飞行测试比较抗病毒 PD-1 特异性与抗病毒 CTLA-4 特异性或 IFNa 的，以及抗病毒 PD-1 特异性用以可截肢中晚期阿兹海默病变的，现有飞行测试仍在来进行。

5) BRAF 和 MEK 衍生物

仅有 50% 的阿兹海默病变存在 BRAF 基因突变，基因突变与日照有关。作用于的生物合成腺苷 BRAF 通过作用于丝裂原活化复合物腺苷（MAPK）移动式在复合物质裂解中都造就重要诱发作用，而 MEK 是 MAPK 移动式沿河的酪氨酸腺苷。

分析辨识 BRAF 衍生物威罗菲尼和达拉菲尼只能抑止 III-IV 期 BRAF 基因突变的病变激发强烈的应答，但 6～8 年初后病变但会出现细菌性和疾病实质性，这种细菌性大多是由于 BRAF 先作用于或 MEK 基因突变（详述布 2）。

协同应用领域 BRAF 衍生物和 MEK 衍生物只能拉长 PFS 和 OS，增加化学反应所部。少用的药物副化学反应以外关节痛、疲累、黏膜病、恶心和头痛，BRAF 衍生物还能抑止肤负面影响，如咳嗽、光敏、过度角化，甚至黏膜。

布 2 BRAF 衍生物引发细菌性的基本原理

原先专门设计化疗

原先专门设计化疗不仅能改善虚拟的预后，还能降低疗程截肢所部和渐进控制所部，其只能通过系统会对化学反应和术后病理来进行分析报告，对原先专门设计化疗不应答的病变可以改用更合适的处理模式。长期性阿兹海默的原先专门设计化疗还处在20世纪阶段，以病原体化疗为主，以外特异性、抗病毒 CTLA-4 特异性、抗病毒 PD-1 特异性、BRAF 和 MEK 衍生物、T-VEC，系统会性诊疗飞行测试仍在来进行中都。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被首肯用以化疗中晚期阿兹海默。T-VEC 只能在复合物质中都镜像并诱因这些复合物质激发粒复合物质-巨噬复合物质集落诱因位点（GM-CSF），当这些复合物质裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（原先）专门设计化疗在中晚期阿兹海默的较差引起了广泛的关切，大家都在翘首期待 III 期诊疗飞行测试的验证结果，鉴于始自飞行测试判读到的不当事件轻微影响病变生活密度，在关切 RFS 和 OS 的同时，也要注重活密度的分析报告。

发送给信源地址

主编： 汪宇慧